糖皮质激素治疗败血症和急性呼吸窘迫综合征：一个关键的重新评估
bollaert博士和他的同事开展了一项随机试验，与之前大量关于败血症和急性呼吸窘迫综合征的随机多中心试验的结果相矛盾［2,3］。但是，此实验结果与最近两篇完整的关于评价糖皮质激素在脓毒性休克和急性呼吸窘迫综合征患者上长期使用的随机试验的结果相吻合。当我们将过去那些没能证明糖皮质激素在这方面应用的试验与最近这些成功的试验进行比较时，我们发现了3个主要的不同点：a）剂量和治疗持续时间；b）给药时间；c）改善的生理应答。
本文总结了近10年来关于糖皮质激素与宿主御防反应间在细胞水平的相互作用机制的研究，并试图阐明糖皮质激素给药持续时间这个之前被忽视的关键因素在其疗效上的重要性。我们将从三个方面展开探讨：a）宿主御防反应和内源性糖皮质激素的产生；b）宿主御防反应过度和糖皮质激素确切的对抗作用；c）糖皮质激素延长治疗对疾病治愈的重要性。
宿主御防反应和内源性糖皮质激素的产生
当感染损伤发生时，宿主通过交互反应网络发出信号，信号通路（炎症、凝聚、免疫、组织修复、和激活下丘脑-腺垂体-肾上腺(hpa)轴产生糖皮质激素）被迅速激活，发挥协同作用来消除或控制有害损伤或对组织损伤进行修复［6］。这些应答反应同时也会相应地损伤宿主，很明显，如果宿主御防反应不受控制了，则可能导致器官功能的下调而并非是恢复体内平衡［7,9］。
糖皮质激素会从所有水平上抑制宿主御防反应网络，它的这种逐步而广泛的抑制作用能够保护宿主以免发生过度反应［10］。这种影响被认为能够有效延迟最初的有害损伤，因此，使得一个适当的抵御机制被激活［10］。糖皮质激素的许多免疫抑制作用是通过抑制细胞因子的产生而发挥的。在它众多的作用中［11］，与bollaert博士和他的同事［1］的研究结果相关的是，糖皮质激素能够影响几种在儿茶酚胺的生物合成中调节性的酶，并且影响肾上腺素能受体的数量和功能。儿茶酚胺-糖皮质激素的相互作用在维持血管紧张性上有重要作用［12］，在血压升高的同时，肾上腺素可以刺激hpa轴的调节［12］。
在感染部位，神经内分泌系统会产生 “双向沟通”从而使得垂体和肾上腺分泌的激素增加［13］，外围生成的肿瘤坏死因子(tnf)α,白介素（il）-1β,il-6激活hpa轴的部分或全部水平，它们联合在一起能产生协同作用［14,15］.hpa轴反馈性地增加促肾上腺皮质激素(acth)和糖皮质激素的释放。糖皮质激素在细胞水平的作用是唯一的。糖皮质激素与细胞质内的糖皮质激素受体结合，配体受体复合物进入细胞核与糖皮质激素多基因的响应元件结合，从而导致基因表达的下调或上调，表达出来的产物共同恢复体内平衡。由于是糖皮质激素受体最终控制相关基因的表达，因此，能够影响与受体亲和力，转移入细胞核的能力（转录发生的地方），数量，构象或能与转录因子相互作用的物质都能影响细胞对糖皮质激素的反应，从临床的角度来看,体现为炎症个人对糖皮质激素给药后的响应度。
过度的宿主防御反应和随之的糖皮质激素耐药
总之,有非常强大的一系列证据支持这样的观点,即过度而持久的宿主防御反应,不是消除损伤,反而是引发脓毒血症和ards的主要因素［7-9］。一些研究［16-22］报道死亡病例与幸存者相比表现出持续而剧烈的循环炎症细胞因子浓度升高。在前面的部分，暗含了糖皮质激素的释放可以恢复体内平衡，使宿主免于过度宿主防御反应而造成的负面效应。但是，我们发现了一个反常情况，死于脓毒血症的病例的血浆acth和皮质醇的浓度有明显的升高［23-26］。同时，hpa轴的反应水平被地塞米松以及促肾上腺皮质素释放激素(crh)和acth的刺激产生抑制［25］。可以打一个相似的比喻“饱和中的饥饿”；糖皮质激素的量是充足的，但是宿主不能利用。最近的研究［27］证明了这个明显的反常，研究表明了过量的细胞因子活性是如何引起靶组织中的糖皮质激素（通过改变糖皮质激素受体的功能）耐药的。在败血症所致的皮质醇升高［6］的众多机制中，糖皮质激素耐药可以用来解释败血症患者中的hpa轴变化和acth对crh反馈调节的增强［25］。
最近的研究认为细胞因子可以通过降低糖皮质激素受体对皮质醇的亲和力而导致糖皮质激素耐药的浓度依赖［28,29］。许多细胞因子通过激活转录因子ap-1和nf-kb而产生细胞效应［30］。虽然确切的机制还没有得到阐明，但是有这样的假设认为：过量的转录因子可与被活化的糖皮质激素受体形成复合物，从而阻止糖皮质激素受体与dna的反应和糖皮质激素抗炎活性反应元件的表达。像这种对糖皮质激素与其受体结合的抑制在t细胞孵化与il-2和il-4［29］，il-1，il-6，干扰素-γ［28］，或il-13［31］结合的过程中也有体现。糖皮质激素耐药是由浓度依赖方式诱导的，会因为转录因子的移除而发生逆转［29］。实验研究的结果进一步验证了这项观点［32-34］。在一个羊的脓毒血症诱导的ards模型中,最大糖皮质激素受体的结合能力在内毒素输液后不断下降,尽管皮质醇浓度显著升高［32］。此外,糖皮质激素与其受体结合率的减少和磷脂酶a2(pla2，类二十烷酸代谢过程中的限速酶)的活动呈负相关(r = -0.87;p <0.01)。在一个败血症的大鼠模型中，米非司酮(ru38486)加剧了内毒素诱导的生理和病理的变化而使得糖皮质激素受体被封锁［33］。80%的糖皮质激素受体被封锁的大鼠体内pla2的活性比50%的糖皮质激素受体被封锁的大鼠显著增高。脓毒血症患者单核细胞在体外对il-2暴露能使得糖皮质激素耐药接近最大［34］。此外,tnf-α也会以一个浓度依赖的方式分别阻碍crh和acth对脑垂体和肾上腺皮质的刺激作用［35］。因此，只要减少糖皮质激素响应性就会导致增加宿主防御反应强度。acth和皮质醇在危重病人中的观测资料[36]可以复制到癌症患者中，像每天给予重组il-6[37]。
给予一定剂量的外源性的糖皮质激素对于正常人具有明显的药理作用,但对于糖皮质激素耐药状态来说，相当于糖皮质激素等价替换，可能会充分补偿靶器官对糖皮质激素无应答的情况[38]。这种外源性的给予糖皮质激素可能会减少内源性的acth和糖皮质激素[38]。
一个关于长时间使用氢化可的松治疗引起的血浆皮质醇浓度降低会在停止治疗后恢复基线水平的报告能够间接地证明了脓毒性休克病人出现的糖皮质激素耐药[39]。
糖皮质激素延长治疗对疾病治愈的重要性
之前的关于糖皮质激在素脓毒血症和ards治疗上的评价在从未针对生理和生物因素的改变，或是否需要持续治疗到疾病痊愈。此外,药物动力学的研究也尚未开展。因此,从之前的随机试验报道中总结出的结论[2、3]会因为糖皮质激素给药的短期效应而受到局限。在sprung et al. [40]的研究中，在短期静注甲泼尼龙第一周发现了一个明显改善，与对照相比（反应逆转分别为58%vs38%，生存率分别为40%vs69%）,但是这种改善在之后的治疗中减弱了，如果对哮喘持续状态或其他危及生命的炎症过程用这个类似的调查方法,可能会得出一个类似的结论:“类固醇无效了。”
临床研究对脓毒血症和ards患者炎症的生理和生物指标进行评估，发现长期给予糖皮质激素治疗在显著和持续地降低循环炎性介质（tnf-α，il-1β，il-6，il-8，pla2）浓度上是至关重要的[39,41]。此外，长期给予糖皮质激素治疗会显著增加一些抗炎因子il-4和il-10的量[22,42]。在急性肺损伤方面，只要给予糖皮质激素持续治疗即可有效减少水肿和肺胶原形成，而迅速撤药则无法显现积极的治疗效果[43,45]。三个临床研究表明，糖皮质激素过早停药会导致感染性休克[39]和难治的急性呼吸窘迫综合征[46,47]病人出现生理性恶化，若恢复治疗即可解决。在关于感染性休克的研究中[39]，糖皮质激素过早撤药所导致的生理恶化也与反弹性的pla2增加和反应蛋白-c的浓度升高有关，恢复给药则可减少其生成。
短疗程的糖皮质激素不仅可以使早期治疗效果逆转，而且短期给药本身也可能是危险的，因为前期短疗程的糖皮质激素（12至144小时）会显着提高人体内细胞因子对脂多糖的反应水平[48]。这个结果或许可以解释一些研究中使用甲基强的松龙短疗程（24小时）[49]和延长治疗 [7]在感染死亡率上的不同。
总之，败血症和急性呼吸窘迫综合征患者的死亡率都与一个过度的和长期的炎性细胞因子，促肾上腺皮质激素和皮质醇释放有关。最近的研究表明，过多的细胞因子活性可能通过损害皮质醇与糖皮质激素受体结合而引起靶器官的糖皮质激素耐药，从而减弱了皮质醇对宿主防御反应失调的抑制[30]。糖皮质激素维持治疗是必要，可以充分补偿靶器官对内源性皮质醇的反应性减弱。在感染性休克或急性呼吸窘迫综合征的患者，长期糖皮质激素治疗可实现显着的生理改善，即显着的循环炎性细胞因子（循环il-4和il-10增加）,pla2，反应蛋白-c和皮质醇浓度减少。我们希望本文及bollaert博士和他的同事[1]的研究中所提供的信息，将鼓舞我们对这种廉价的免疫调节形式作一个关键的重新评估，和激发更多的关于这方面的研究。
参考文献
1. bollaert p-e, charpentier c, levy b, et al: reversal of late septic shock with
supraphysiologic doses of hydrocortisone. crit care med 1998; 26:645-650 ovid full
text unicat [context link]
2. lefering r, neugebauer eam: steroid controversy in sepsis and septic shock: a
meta-analysis. crit care med 1995; 23:1294-1303 ovid full text unicat [context
link]
3. cronin l, cookappraisal and meta-analysis of the literature. crit care med 1995; 23:1430-1439 ovid full text unicat [context link]
4. briegel j, haller m, forst h, et al: effect of hydrocortisone on reversal of
hyperdynamic septic shock: a randomized, double-blind, placebo-controlled, singlecenter study. abstr. shock 1997; 7:165 unicat [context link]
5. meduri gu, headley s, carson s, et al: methylprednisolone treatment of late ards.
abstr. am j respir crit care med 1997; 155:a391 unicat [context link]
6. meduri gu: the role of the host defense response in the progression and outcome
of ards: pathophysiological correlations and response to glucocorticoid treatment.
eur respir j 1996; 9:2650-2670 unicat [context link]
7. headley as, tolley e, meduri gu: infections and the inflammatory response in
acute respiratory distress syndrome. chest 1997; 111:1306-1321 unicat buy now
[context link]
8. christou nv: host defense mechanisms of surgical patients: friend or foe? arch
surg 1996; 31:1136-1139 [context link]
9. guirao x, lowry sf: biologic control of injury and inflammation: much more than
too little or too late. world j surg 1996; 20:437-446 unicat [context link]
10. munck a, guyre pm, holbrook nj: physiological functions of glucocorticoids in
stress and their relation to pharmacological actions. endoc rev 1984; 5:25-44 [context
link]
11. barnes pj, adcock, im: glucocorticoid receptors. in: the lung: scientific
foundations. crystal rg, west jb, barnes pj, et al (eds). philadelphia, lippincott-
raven publishers, 1997, pp 37-55 [context link]
12. udelsman r, holbrook nj: endocrine and molecular responses to surgical stress.
curr probl surg 1994; 31:653-720 unicat [context link]
13. reichlin s: neuroendocrine-immune interactions. n engl j med 1993; 329:1246-1253
unicat [context link]
14. perlstein rs, whitnall mh, abrams js, et al: synergistic roles of interleukin-6,
interleukin-1, and tumor necrosis factor in the adrenocorticotropin response to
bacterial lipopolysaccharide in vivo. endocrinology 1993; 132:946-952 unicat [context link]
15. hermus armm, sweep cgj: cytokines and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
j steroid biochem mol biol 1990; 37:867-871 unicat [context link]
16. damas p, ledoux d, nys m, et al: cytokine serum level during severe sepsis in
human il-6 as a marker of severity. ann surg 1992; 215:356-362 ovid full text
unicat [context link]
17. calandra t, gerain j, heumann d, et al: high circulating levels of interleukin-6 in patients with septic shock: evolution during sepsis, prognostic value, and interplay with other cytokines. am j med 1991; 91:23-29 unicat [context link]
18. calandra t, baumgartner jd, grau ge, et al: prognostic values of tumor necrosis
factor/cachectin, interleukin-1, interferon-alpha, and interferon-gamma in the serum of patients with septic shock. j infect dis 1990; 161:982-987 [context link]
19. pinski mr, vincent jl, deviere j, et al: serum cytokine levels in human septic
shock. relation to multiple-system organ failure and mortality. chest 1993; 103:565-575[context link]
20. sullivan js, kilpatrick l, costarino at jr, et al: correlation of plasma cytokine
elevations with mortality rate in children with sepsis. j pediatr 1992; 120:510-515
unicat [context link]
21. dofferhoff asm, de jong hj, bom vjj, et al: complement activation and the
production of inflammatory mediators during the treatment of severe sepsis in
humans. scand j infect dis 1992; 24:197-204 unicat [context link]
22. meduri gu, headley s, kohler g, et al: persistent elevation of inflammatory
cytokines predicts a poor outcome in ards. plasma il-1 beta and il-6 are consistent
and efficient predictors of outcome over time. chest 1995; 107:1062-1073 unicat
buy now [context link]
23. melby jc, egdahl rh, spink ww: secretion and metabolism of cortisol after
injection of endotoxin. j lab clin med 1960; 56:50-62 unicat [context link]
24. melby jc, spink ww: comparative studies on adrenalcortical function and cortisol
metabolism in healthy adults and in patients with shock due to infection. j clin invest 1958; 37:1791-1798 [context link]
25. reincke m, allolio b, wurth g, et al: the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in critical illness: response to dexamethasone and corticotropin-releasing hormone. j clin endocrinol metab 1993; 77:151-156 unicat [context link]
26. briegel j, forst h, hellinger h, et al: contribution of cortisol deficiency to septic shock. lancet 1991; 338:507-508 unicat [context link]
27. chrousos gp: the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated
inflammation. n engl j med 1995; 332:1351-1362 unicat [context link]
28. almawi wy, lipman ml, stevens ac, et al: abrogation of glucocorticostero-
idmediated inhibition of t cell proliferation by the synergistic action of il-1, il-6, and ifn-gamma. j immunol 1991; 146:3523-3527 [context link]
29. kam jc, szefler sj, surs w, et al: combination il-2 and il-4 reduces glucoc-
orticoid receptor-binding affinity and t cell response to glucocorticoids. j immunol 1993;151:3460-3466 unicat [context link]
30. bamberger cm, schulte hm, chrousos gp: molecular determinants of glucocorticoid
receptors function and tissue sensitivity to glucocorticoids. endocr rev 1996; 17:245-259 unicat [context link]
31. spahn jd, szefler sj, surs w, et al: induction of diminished monocyte
glucocorticoid receptor-binding affinity. j immunol 1996; 157:2654-2659 unicat
[context link]
32. liu ly, sun b, tian y, et al: changes of pulmonary glucocorticoid receptor and
phospholipase a sub 2 in sheep with acute lung injury after high dose endotoxin
infusion. am rev respir dis 1993; 148:878-881 unicat [context link]
33. fan j, gong x, wu j, et al: effect of glucocorticoid receptor (gr) blockade on
endotoxemia in rats. circ shock 1994; 42:76-82 unicat [context link]
34. molijn gj, koper jw, van uffelen cj, et al: temperature-induced down-regulation
of the glucocorticoid receptor in peripheral blood mononuclear leucocyte in
patients with sepsis or septic shock. clin endocrinol 1995; 43:197-203 unicat
[context link]
35. gaillard rc, turnill d, sappino p, et al: tumor necrosis factor a inhibits the
hormonal response of the pituitary gland to hypothalamic releasing factors.
endocrinology 1990; 127:101-106 unicat [context link]
36. vermes i, beishuizen a, hampsink rm, et al: dissociation of plasma adreno-
corticotropin and cortisol levels in critically ill patients: possible role of endothelin and atrial natriuretic hormone. j clin endocrinol metab 1995;80:
1238-1242 unicat [context link]
37. mastorakos g, chrousos gp, webber js: recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. j clin endocrinol metab 1993; 77:1690-1694 unicat [context link]
38. detera-wadleigh sd, karl m: the glucocorticoid receptor gene. ann intern med
1993; 119:1113-1124 unicat [context link]
39. briegel j, kellermann w, forst h, et al: low-dose hydrocortisone infusion
attenuates the systemic inflammatory response syndrome. clin invest 1994;72:782-787
unicat [context link]
40. sprung cl, caralis pv, m arcial eh, et al: the effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. n engl j med 1984; 311:1137-1143 unicat [context link]
41. meduri gu, headley s, tolley e, et al: plasma and bal cytokine response to
corticosteroid rescue treatment in late ards. chest 1995; 108:1315-1325 unicat buy now [context link]
42. meduri gu, headley s, monkemuller k, et al: behavior of plasma interleukin-10
during the course of ards and in response to glucocorticoid treatment. abstr. chest
1997; 112:57s unicat buy now [context link]
43. hesterberg tw, last ja: ozone-induced acute pulmonary fibrosis in rats-
prevention of increased rates of collagen synthesis by methylprednisolone. am rev respir dis 1981; 123:47-52 unicat [context link]
44. hakkinen pj, schmoyer rl, witschi hp: potentiation of butylated-hydroxyto-
lueneinduced acute lung damage by oxygen. effects of prednisolone and indomethacin. am rev respir dis 1983; 128:648-651 unicat [context link]
45. kehrer jp, klein-szanto ajp, sorensen emb, et al: enhanced acute lung damage
following corticosteroid treatment. am rev respir dis 1984; 130:256-261 unicat
[context link]
46. ashbaugh dg, m aier rv: idiopathic pulmonary fibrosis in adult respiratory distress syndrome. diagnosis and treatment. arch surg 1985; 120:530-535 unicat [context link]
47. hooper rg, kearl ra: established ards treated with a sustained course of
adrenocortical steroids. chest 1990; 97:138-143 [context link]
48. barber ae, coyle sm, m arano ma, et al: glucocorticoid therapy alters hormonaland cytokine responses to endotoxin in man. j immunol 1993; 150:1999-2006 unicat[context link]
49. bone, rc, fisher cj jr, clemmer tp, et al: early methylprednisolone treatment for septic syndrome and the adult respiratory distress syndrome. chest 1987; 92:1032-1036 [context link]