以泮托拉唑为基础的三联和四联疗法根除幽门螺杆菌疗效比较
一项单中心、随机、开放、平行对照研究
郑 青 戴 军 李晓波 陆 红 萧树东
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所(200001)
背景:近年质子泵抑制剂(ppi) 阿莫西林 克拉霉素标准三联疗法对幽门螺杆菌( priori)的根除率有所降低,
ppi 铋剂 甲硝唑 四环素的四联疗法能否成为一线治疗的首选以及适当延长疗程能否提高根除率尚有待明确。目
的:比较以泮托拉唑为基础的7 d标准三联疗法与7 d、10 d四联疗法根除日.pylori的疗效。方法:133例非溃疡性消
化不良的h.pylori感染患者随机分配至7 d三联组(45例,泮托拉唑40 mg bid 阿莫西林1.0 g bid 克拉霉素500 mg
bid.pac方案)以及7 d、10 d四联组(43例和45例,泮托拉唑40 mg bid 枸橼酸铋钾220 mg bid 甲硝唑400 mg tid
四环素750 mg bid,pbmt方案)。治疗结束后至少间隔4周行”c一尿素呼气试验复查h.pylori,评估治疗结果。结果:
共129例患者按方案完成治疗。三组日.pylori根除率按意网治疗(i|rr)分析分别为73_3% 、79.1%和88.9%,按方案(pp)
分析分别为75.0%、82.9%和90.9%。7 d pac方案的pp根除率显著低于10 d pbmt方案(p<0.05)。除四联组中有2例
患者分别因头晕和腹泻而未完成治疗外,其余患者的不良反应相似且均能耐受。结论:在7 d标准三联疗法h.pylori
根除疗效降低的情况下,含泮托拉唑、铋剂、甲硝唑和四环素的10 d四联疗法可考虑作为根除治疗的首选方案。
关键词螺杆菌,幽门; 泮托拉唑; 铋剂; 甲硝唑; 四环素; 三联治疗; 四联治疗
comparison of the eficacy of pantoprazole·based triple therapy versus quadruple therapy in the treatment
of helicobacter pylori infection: a single-center, randomized, open and parallel-controlled study zheng
qing,da,jun,li xiaobo,lu hong,xia0 shudong.department of gastroenterology,re hospital,shanghai jiaotong
university school ofmedicine shanghai institute ofdigestive diseca~e,shan#ai(200001)
correspondence to:xiao shudong,emaih sdxiao@sh163.net
background:the efficacy of standard triple therapy【proton pump inhibitor(ppi) amoxicillin clarithromycin]in
the eradication of helicobacter pylori( .priori1 has been decreasing recently.it is not clear whether the quadruple
regimen (ppi bismuth metronidazole tetracycline) can be used as the first choice in the treatment of h.pylori
infection,or the eradication rate can increase if the course of the treatment is prolonged.aims:to observe the eficacy of
h.pylori eradication with pantoprazole—based 7-day standard triple therapy versus 7-day or 10一day quadruple therapy.
methods: a total of 133 patients with non—ulcer dyspepsia who were h.pylori positive were included and randomly
assigned into three groups. forty—five patients were administered with 7-day triple therapy including pantoprazole 40 mg
bid,amoxicillin 1.0 g bid and clarithromycin 500 mg bid (pac). forty—three patients received 7-day quadruple therapy
combining pantoprazole 40 mg bid, colloidal bismuth subcitrate 220 mg bid, metronidazole 400 mg tid and tetracycline
750 mg bid(pbmt)and 45 patients received the same quadruple therapy for 10 days.the eradication rate was evaluated
by 3c·urea breath test at least 4 weeks after the completion of treatment.results: a total of 1 29 patients completed the
study.the h.pylori eradication rates by intention—to—treat (itt) analysis in 7-day pac group,7-day and 10一day pbmt
groups were 73_3%,79.1%and 88.9%,respectively;by per protocol(pp) analysis were 75.o%, 82.9%and 90.9%,
respectively. the eradication rate in 7-day pac group by pp analysis was significantly lower than that in 10一day pbmt
group fpl<0.05).except two patients in pbmt groups could not complete the course of treatment because of dizziness and
diarrhea,respectively,other patients in the three groups had similar side effects and were well tolerant.conclusions: 10一
day quadruple regimen containing pantoprazole,bismuth,metronidazole and tetracycline can be considered as the first—line
therapy for .pylori infection when the eficacy of 7-day standard triple therapy is decreased.
key words helicobacter pylori; pantoprazole; colloidal bismuth subcitrate; metronidazole; tetracycline;
triple therapy; quadruple therapy
本文通讯作者.enmih sdxiao@sh163.net
胃肠病学2009年第l4卷第l期
幽门螺杆菌(h.pylori)与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤密切
相关。理想的h.pylori根除方案应符合有效、简便、经济和安全的标准,根除率按方案(per protocol,
pp)分析/>90% ,按意图治疗(intention.to—treat,itt)分析≥80%。
质子泵抑制剂(ppi) 阿莫西林 克拉霉素或甲硝唑是最常用的根除 pylori感染的一线治疗方案川,但随着h.pylori对甲硝唑和克拉霉素耐药率的增高,根除率有所下降。ppi 铋剂 另两种抗生素的四联疗法以往主要被用作首次治疗失败后的补
救治疗 ]。在标准三联疗法根除率降低的情况下,含铋剂的四联疗法能否成为一线治疗的首选,以
及适当延长疗程能否提高根除率,这些问题有待进一步讨论明确。本研究通过比较以泮托拉唑为基
础的7 d标准三联疗法与7 d、10 d四联疗法根除h.pylori感染的疗效,旨在对上述问题作一探讨。
对象与方法
一、研究对象
病例连续选自2008年2~5月于上海仁济医院消化科经内镜检查诊断为非溃疡性消化不良的h.pylori感染患者。内镜活检组织快速尿素酶试验和giemsa染色均为阳性者确诊为h.pylori感染,所有患者均未接受过h.pylori根除治疗。排除标准:有胃、十二指肠球部溃疡、幽门狭窄、出血或穿孔者;有食管、胃十二指肠手术史者:伴有其他系统性疾病如哮喘、自身免疫性疾病、精神疾病等有可能影响观察过程者:长期服用类固醇激素或非甾体抗炎药者;对任一种治疗药物过敏者:有严重心、肝、肾疾病者以及妊娠和哺乳期妇女。入组前所有患者对研究方案知情同意。
二、研究方案
本研究为单中心、随机、开放、平行对照临床研究。患者人选后随机进入三种不同方案治疗组,a
组(pac方案):泮托拉唑(商品名:泮立苏,华东医药集团有限公司)40 mg bid 阿莫西林(商品名:阿
莫仙,香港联邦制药厂有限公司)1.0 g bid 克拉霉素(商品名:甲力,丽珠集团丽珠制药厂)500 mg
bid x7 d;b组(pbmt方案):泮托拉唑40 mg bid 枸橼酸铋钾(商品名:丽珠得乐,丽珠集团丽新公
司)220 mg bid 甲硝唑(上海海普制药厂)400 mgtid 四环素『上药医药(集团)有限公司信谊制药总
厂1 750 mg bid x7 d;c组(pbmt方案):方案同b组.疗程为10 d。
所有患者根据要求填写不良反应记录表,记录服药期间的不良反应,评估治疗药物的安全性。治疗结束后至少停药4周.期间避免服用抗生素和抑酸药,并记录其他伴随治疗药物服用情况。4周后复查 c.尿素呼气试验.结果≤4‰ 为h.pylori阴性。
三、统计学分析
应用spss 13.0统计软件,h.pylori根除率以pp、ir兀1根除率表示,各组患者人口统计学资料的
比较根据数据类型采用单因素方差分析或xz检验。根除率的比较采用x 检验,p<0.05为差异有统
计学意义。
结 果
一、一般情况
共133例患者入选,其中男74例,女59例,年龄18~75岁。a组45例,b组43例,c组45例。a
组和b组各有1例患者失访,b组另有1例患者因服药2 d后明显头晕而停药.c组1例患者因腹泻
而自行停药,故共129例患者完成治疗。各组患者性别、年龄等基本人口统计学资料无明显差异。
二、h.pylori根除率
a组、b组和c组分别有33例、34例和40例患者成功根除h.pylori,各组根除率和95% ci见
表1。pp根除率a组与b组无明显差异(x =0.3714,p>0.05),b组与c组亦无明显差异(x =0.2733,p>
0.05),c组pp根除率显著高于a组(x =0.0472,p<0.05)。三组i1tr根除率两两比较均无明显差异。
表1 三组且pylori根除率比较与a组比较.p<0.05
三、不良反应
各组患者不良反应相似,以口苦、恶心、食欲不振较多见,偶见腹泻、失眠、皮疹、嗜睡等,且多为
轻、中度,能耐受,停药后不良反应自行消失。b组l例患者因服药2 d后明显头晕而停药,c组1例患
者因腹泻而自行停药,停药后症状均自行缓解。
讨 论
近年传统7 d三联疗法的h.pylori根除率逐渐下降,在一些地区已降至80%以下。gisbert等【 i的荟萃分析比较了以泮托拉唑为基础的7 d三联疗法的根除率,泮托拉唑 阿莫西林 克拉霉素方案为78%,泮托拉唑 阿莫西林 替硝唑方案为74% ,
泮托拉唑 克拉霉素 替硝唑方案为84%,而含泮托拉唑和其他ppi的7 d三联疗法的根除率分别为
83%和81%,各组间均无明显差异。choi等_5l比较了以奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑为
基础的三联疗法根除h.pylori的疗效,结果显示i rr根除率分别为64.9% 、69.3% 、69.3%和72.9% .
各组问无明显差异。villoria等 对各数据库的文献以及美国消化疾病周(ddw)、欧洲幽门螺杆菌研
究组和欧盟胃肠病学周(uegw)会议的文献摘要行荟萃分析,结果显示标准剂量ppi 阿莫西林 克
拉霉素或甲硝唑的三联疗法根除率约为74%。因此目前需要寻找更为有效的治疗方案。
ppi 铋剂 甲硝唑 四环素四联疗法是众多指南中推荐的一线治疗失败后的补救方案,其优点
为:ppi可提高胃内ph值,从而增强抗生素的抗菌活性;铋剂可能通过降低细菌负荷而与抗生素起协
同作用l7j:甲硝唑耐药可通过提高其剂量而克服l 8i:四环素耐药的发生率很低[91。gisbert等llu1分析了l0
项应用此种四联补救疗法的研究结果,得到的平均h.pylori根除率为77.2%。
鉴于根除治疗失败可能会给再次治疗带来困难.且细菌对克拉霉素和甲硝唑的耐药率不断增
高,首次治疗时即采用最有效的方案,如选择不易产生耐药的抗生素、使用足够剂量的药物和适当延
长疗程以彻底杀菌,有可能提高首次治疗的根除率并减少二次治疗的费用。一项荟萃分析lll j显示在一
些克拉霉素耐药地区,标准三联疗法的h.pylori根除率仅为25%~61%,而ppi 铋剂 甲硝唑十四环
素四联疗法的根除率为90%~100%;即使是在甲硝唑耐药率较高的地区,10~14 d四联疗法的根除率
也能达到85%以上,且不良反应和依从性与三联疗法相似.提示ppi 铋剂 甲硝唑 四环素四联疗法
应列入一线治疗。其他一些研究亦支持将此四联疗法作为替代的一线治疗方案[12,13】。
laine等【l4j比较了奥美拉唑 铋剂 甲硝唑 四chin j gastroenterol 2009,vo1.14.no.1
环素(obmt)四联疗法与标准奥美拉唑 阿莫西林 克拉霉素(oac)三联疗法的h.pylori根除率。疗程
均为10 d,结果显示两组h.pylori根除率无明显差异(87.7%对83.2% ,p=0.29)。该研究进一步将
obmt组患者根据h.pylori是否对甲硝唑耐药分为非耐药组和耐药组,两组根除率分别为91.7%和
80.4%(p=o.06);将oac组患者根据h.pylori是否对克拉霉素耐药分为非耐药组和耐药组,两组根除
率分别为92.1%和21.4%(p<0.001)。由此可见,obmt方案对甲硝唑耐药菌株也有较高的根除率,
这可能与obmt方案中甲硝唑剂量较大(1.5 g/d)有关:而标准剂量oac方案的根除率明显受克拉
霉素耐药的影响,克拉霉素耐药可致根除率明显降低。因此在甲硝唑和克拉霉素耐药率显著升高的情况下,0bmt方案可考虑作为首次治疗的选择之一笔者等的临床研究_l51显示,7 d标准三联组(ppi 克拉霉素 阿莫西林)和7 d四联组(ppi 克拉霉素 阿莫西林 枸橼酸铋钾)的根除率分别为76.7%和83.3%(pp分析),虽然四联方案根除率呈上升趋
势,但差异无统计学意义。
泮托拉唑是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代ppi,同属于苯并咪唑磺酰基衍生物。除与其他
ppi一样具有迅速、持久抑制胃酸的作用外。泮托拉唑还具有以下优势:① 生物利用度高且稳定【i6】,
首次服药利用度即可达近80% .且无蓄积作用.~ 日多次给药,药代动力学亦不发生改变l171。② 泮
托拉唑通过肝脏内细胞色素p450(cyp)酶系统的cyp2c19和cyp3a4进行代谢,与其他通过
cyp2c19代谢的药物联合应用时, 其可通过cyp3a4途径进行代谢,从而不易发生药物代谢酶
系的竞争ll8】,因此在各种ppi中,泮托拉唑与其他药物的相互作用最低,与安替比林、卡马西平、地西泮、地高辛、格列本脲、硝苯地平、茶碱或华法林等药物联用时不需调整剂量『19】。因此,泮托拉唑在临床应用中可发挥稳定、高效的抑酸作用。本研究中,以泮托拉唑为基础的7 d标准三联疗法(pac方案)的h.pylori根除率略低于含铋剂
的7 d pbmt方案.但差异无统计学意义.7 d pbmt方案的根除率与10 d pbmt方案亦无明显差异.但
10 d pbmt方案的根除率显著高于7 d pac方案(pp分析)。提示除调整方案外,适当延长疗程也是
有效提高h.pylori根除率的方法之一。三组间i1tr根除率虽无明显差异,但c组与a组比较还是具有
胃肠病学2009年第14卷第l期升高的趋势,差异无统计学意义可能与样本量不够大等因素有关。
不良反应也是影响h.pylori根除率的因素之一。据报道含泮托拉唑方案的不良反应发生率约为1.0%l加1。主要为轻微的头痛、腹泻、腹痛等,患者一般可耐受。口苦、食欲不佳为克拉霉素较常见的不良反应,服用四环素、甲硝唑者也常有恶心、食欲不振等不适。本研究中各组不良反应主要为轻、中度口苦、恶心、食欲不振等,除2例患者分别因头晕和
腹泻而自行停药外,其他患者均能耐受,且停药后不良反应自行消失.10 d pbmt方案亦未见不良反应
加重。此外,10 d pbmt方案的费用低于7 d标准三联pac方案综上所诉,在7 d标准三联疗法h.pylori根除疗效降低的情况下,含泮托拉唑、铋剂、甲硝唑和四环素的10 d四联疗法可考虑作为根除治疗的首选方案。
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(2008.11.1l收稿)